ITRACONAZOLE HEXAL 100 mg, gélule, boîte de 30

Mycoses superficielles

L'itraconazole est indiqué - lorsque le traitement externe est inefficace ou inadapté - dans le traitement des infections fongiques suivantes:

·         dermatomycoses (par ex. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus)

·         Pityriasis versicolor

Mycoses systémiques

L'itraconazole est indiqué dans le traitement des mycoses systémiques, telles que les candidoses, aspergilloses et histoplasmoses.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antimycosiques.

L'administration d'itraconazole est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'itraconazole ou à l'un des excipients.

L'administration concomitante d'itraconazole avec les substances suivantes est contre-indiquée (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions):

·         les substrats métabolisés par le cytochrome P450 3A4, qui peuvent prolonger l'intervalle QT, tels que l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le dofétilide, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la mizolastine, le pimozide, la quinidine, le sertindole et la terfénadine. Une co-administration peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces principes actifs, ce qui peut provoquer un allongement de l'intervalle QT, et dans de rares cas, des torsades de pointes.

·         les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le cytochrome P450 3A4, tels que l'atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine.

·         le triazolam et les formes orales de midazolam.

·         les alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle tels que la dihydroergotamine, l'ergométrine (ergonovine), l'ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine).

·         l'élétriptan.

·         la nisoldipine.

·         le vardénafil chez les hommes âgés de plus de 75 ans.

L'itraconazole ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en situation présentant un risque vital (voir rubrique Grossesse et allaitement).

L'itraconazole ne doit pas être administré aux patients présentant des signes de dysfonction ventriculaire, tels qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, sauf dans le traitement d'infections potentiellement fatales ou d'autres infections graves (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets cardiaques

Une étude réalisée chez le volontaire sain traité par itraconazole par voie IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Celle-ci disparaissait avant la perfusion suivante. L'intérêt clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.

L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque congestive. Les cas d'insuffisance cardiaque ayant été plus nombreux avec une dose totale de 400 mg qu'à des doses inférieures, on peut supposer que le risque d'insuffisance cardiaque est susceptible d'augmenter avec la quantité journalière totale d'itraconazole.

L'itraconazole ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice attendu est nettement supérieur aux risques. L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de l'indication, le schéma posologique (par ex. la dose quotidienne totale) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance cardiaque congestive. Ces facteurs comprennent les cardiopathies, telles que les pathologies ischémiques et valvulaires; les pneumopathies importantes, telles qu'une pneumopathie obstructive chronique; une insuffisance rénale et d'autres troubles oedémateux. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec prudence et doivent faire l'objet d'un suivi des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours du traitement; si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement, l'itraconazole doit être arrêté.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole. De plus, l'itraconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs calciques. Par conséquent, la prudence s'impose en cas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets hépatiques

De très rares cas de toxicité hépatique grave, y compris des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par itraconazole. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant une maladie hépatique préexistante, traités pour des mycoses systémiques, ayant d'autres pathologies lourdes associées, et/ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Certains patients ne présentaient pas de facteurs de risque de maladie hépatique. Une partie de ces cas ont été observés au cours du 1^er mois de traitement, et pour certains au cours de la 1^ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par itraconazole. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leur médecin en cas d'apparition de signes et symptômes suggérant une atteinte hépatique, en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés. Chez les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ont déjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne sera instauré que si l'avantage escompté l'emporte sur le risque d'atteinte hépatique. Dans ce cas, une surveillance étroite des enzymes hépatiques est nécessaire.

Réduction de l'acidité gastrique

L'absorption de l'itraconazole est modifiée lorsque l'acidité gastrique est réduite. Chez les patients recevant des médicaments diminuant l'acidité gastrique (par ex. hydroxyde d'aluminium), ceux-ci doivent être administrés au minimum 2 heures après la prise des gélules d'itraconazole. Chez les patients présentant une achlorhydrie, comme certains patients atteints du SIDA, ou des patients recevant des suppresseurs de l'acidité gastrique (notamment anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons), il est recommandé de prendre les gélules d'itraconazole avec une boisson contenant du cola.

Enfant

Les données cliniques sur l'utilisation des gélules d'itraconazole chez l'enfant étant limitées, les gélules d'itraconazole ne seront utilisées chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

Sujet âgé

Les données cliniques sur l'utilisation de l'itraconazole chez le sujet âgé étant limitées, l'itraconazole ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients insuffisants hépatiques étant limitées, la prudence s'impose donc lorsque ce médicament est administré chez ces patients.

Insuffisance rénale

Les données cliniques sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients insuffisants rénaux étant limitées, la prudence s'impose donc lorsque ce médicament est administré chez ces patients. La biodisponibilité orale de l'itraconazole peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement posologique pourra être envisagé.

Perte de l'audition

Des cas de perte transitoire ou permanente de l'audition ont été rapportés chez des patients traités par l'itraconazole. Plusieurs de ces cas comprenaient une administration concomitante de quinidine, ce qui est contre-indiqué (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La perte de l'audition disparaît en général à l'interruption du traitement, mais elle peut persister chez certains patients.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer traitées par l'itraconazole doivent utiliser une méthode de contraception. Une contraception efficace sera poursuivie jusqu'aux premières règles après l'arrêt du traitement avec l'itraconazole.

Patients immunodéprimés

Chez certains patients immunodéprimés, (par exemple patients atteints de neutropénie, du SIDA, ou transplantés), la biodisponibilité orale de l'itraconazole peut être réduite.

Patients atteints de mycoses systémiques mettant directement en jeu le pronostic vital

En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), les gélules d'itraconazole ne sont pas recommandées en traitement d'initiation chez les patients présentant une mycose systémique mettant directement en jeu le pronostic vital.

Patients atteints du SIDA

Chez les patients atteints du SIDA ayant été traités pour une mycose systémique, notamment sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose (méningée ou non), et considérés comme présentant un risque de récidive, le médecin doit évaluer la nécessité d'un traitement de maintenance.

Hypersensibilité croisée

On ne dispose pas d'information relative à une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres azolés.

Neuropathie

En cas d'apparition d'une neuropathie imputable à ce médicament, le traitement doit être interrompu.

Résistance croisée

Pour les candidoses systémiques, si des souches résistantes au fluconazole du genre Candida sont suspectées, leur sensibilité à l'itraconazole ne peut être présupposée; leur sensibilité doit donc être testée avant le début du traitement par itraconazole.

Interactions potentielles

L'itraconazole peut donner lieu à des interactions ayant des répercussions cliniques importantes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'itraconazole ne doit pas être utilisé dans les 2 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par des inducteurs du cytochrome CYP 3A4 (rifampicine, rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, Hypericum perforatum (Millepertuis)). L'utilisation de l'itraconazole avec ces médicaments peut donner lieu à des concentrations plasmatiques subthérapeutiques d'itraconazole et donc à un échec thérapeutique.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés lors des études cliniques réalisées avec les gélules d'itraconazole et/ou sont issus des notifications spontanées rapportées durant la période de post-marketing de l'itraconazole toute formulation confondue.

Lors d'essais cliniques rassemblant 2104 patients traités par l'itraconazole pour des dermatomycoses ou des onychomycoses, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets gastrointestinaux, dermatologiques et hépatiques.

Les effets indésirables sont classés selon les classes de systèmes d'organe. Au sein de chaque classe, les effets sont présentés selon l'incidence en utilisant la convention suivante: Très fréquent (≥1/10); Fréquent (≥1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥1/1 000 à ≤1/100); Rare (≥1/10 000 à ≤1/1 000); Très rare (< 1/10 000); Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

*voir Rubrique Mises en garde et précautions d'emploi*

Surveillance hépatique.

Grossesse

L'itraconazole ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale et de nécessité absolue, lorsque le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur l'atteinte potentielle du foetus (voir rubrique Contre-indications).

Les données issues des études animales sur l'itraconazole ont mis en évidence une reprotoxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les informations concernant la prise d'itraconazole pendant la grossesse sont limitées. Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés dans la période post-marketing. Ces cas incluaient des malformations du squelette, du tractus uro-génital, des malformations cardiovasculaires et ophtalmologiques, ainsi que des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise d'itraconazole n'a pas pu être établi.

Les données épidémiologiques sur l'exposition à l'itraconazole durant le premier trimestre de grossesse - essentiellement chez les patientes recevant un traitement à court terme pour une candidose vulvo-vaginale - n'ont pas fait apparaître un risque accru de malformations par rapport aux patientes témoins exposées à aucun tératogène connu.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer traitées par l'itraconazole en gélules doivent prendre des mesures contraceptives. Une contraception efficace doit être prolongée jusqu'à la menstruation suivant la fin du traitement par itraconazole.

Allaitement

L'itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel. Les bénéfices escomptés du traitement par l'itraconazole en gélules doivent donc être considérés et comparés au risque potentiel de l'allaitement. En cas de doute, la patiente ne doit pas allaiter.

Fertilité

Les études précliniques n'ont pas démontré d'incidence sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Médicaments influençant la biodisponibilité de l'itraconazole

Les médicaments qui réduisent l'acidité gastrique diminuent l'absorption de l'itraconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Médicaments influençant le métabolisme de l'itraconazole

L'itraconazole est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4.

Des études d'interaction ont été réalisées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne, qui sont des inducteurs enzymatiques puissants du cytochrome CYP3A4. Dans ces études, la diminution de la biodisponibilité de l'itraconazole et de l'hydroxy-itraconazole était si importante qu'elle pouvait largement compromettre l'efficacité du traitement; en conséquence, l'administration simultanée d'itraconazole avec ces puissants inducteurs enzymatiques est déconseillée. Aucun résultat d'études n'est disponible pour d'autres inducteurs enzymatiques, tels que la carbamazépine, Hypericum perforatum (millepertuis), le phénobarbital et l'isoniazide, mais des effets semblables sont à envisager.

Les inhibiteurs puissants de cette enzyme comme le ritonavir, l'indinavir, la clarithromycine et l'érythromycine peuvent augmenter la biodisponibilité de l'itraconazole.

Effet de l'itraconazole sur le métabolisme d'autres substances

L'itraconazole peut inhiber le métabolisme des substances métabolisées par les enzymes de la famille du cytochrome 3A. Cela peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation des effets de ces substances, y compris de leurs effets indésirables. Si d'autres médicaments sont administrés en même temps, il convient de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant pour connaître les informations relatives à leur métabolisation.

Après la fin du traitement, les concentrations plasmatiques d'itraconazole diminuent progressivement, en fonction de la posologie et de la durée du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ceci doit être pris en compte dans l'évaluation des effets inhibiteurs de l'itraconazole sur les médicaments administrés de façon concomitante.

Font partie de ce groupe de médicaments:

Les médicaments suivants sont contre-indiqués avec l'itraconazole:

·         astémizole, bépridil, cisapride, dofétilide, lévacétylméthadol (lévométhadyl), mizolastine, pimozide, quinidine, sertindol et terfénadine, car une administration concomitante peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de ces principes actifs, pouvant provoquer un allongement de l'intervalle QT, et dans de rares cas, des torsades de pointes,

·         les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le cytochrome P450 3A4, tels que l'atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine,

·         le triazolam et les formes orales de midazolam,

·         les alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle tels que la dihydroergotamine, l'ergométrine (ergonovine), l'ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine),

·         nisoldipine,

·         élétriptan,

·         vardénafil chez les hommes âgés de plus de 75 ans.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'itraconazole et d'antagonistes calciques, en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque congestive. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles induites par l'implication des enzymes du CYP3A4 dans le métabolisme, les antagonistes calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l'itraconazole.

Les médicaments suivants doivent être utilisés avec prudence, et leurs concentrations plasmatiques, leurs effets et leurs effets secondaires doivent être surveillés. Si nécessaire, leur posologie sera réduite lors de leur administration concomitante avec l'itraconazole:

·         anticoagulants oraux;

·         inhibiteurs de la protéase du VIH comme le ritonavir, l'indinavir ou le saquinavir,

·         certains cytostatiques comme le busulfan, le docétaxel, le trimétrexate et les vinca-alcaloïdes,

·         antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4, comme par exemple les dihydropyridines et le vérapamil,

·         certains immunosuppresseurs comme la ciclosporine, la rapamycine (ou sirolimus) et le tacrolimus,

·         certains glucocorticoïdes comme le budésonide, la fluticasone, la dexaméthasone et la méthylprednisolone,

·         digoxine (par inhibition de la glycoprotéine P),

·         autres: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspirone, carbamazépine, cilostazol, disopyramide, ébastine, fentanyl, halofantrine, midazolam par voie intraveineuse, réboxétine, répaglinide, rifabutine,

·         vardénafil: bien qu'aucune étude spécifique d'interaction n'ait été réalisée l'utilisation concomitante d'itraconazole peut entraîner des taux de concentration plasmatiques de vardénafil comparable à ceux observés avec le kétoconazole. En conséquence, l'utilisation concomitante du vardénafil avec les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP 3A4 comme l'itraconazole doivent être évités. Chez les hommes âgés de plus de 75 ans, l'utilisation du vardénafil en association avec l'itraconazole est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Aucune interaction entre l'itraconazole et la zidovudine (AZT) ou la fluvastatine n'a été observée.

Aucun effet inducteur de l'itraconazole sur le métabolisme de l'éthynilestradiol et de la norethistérone n'a été observé.

Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques

In vitro, les études n'ont pas montré d'interaction sur la liaison aux protéines plasmatiques entre l'itraconazole et les substances comme l'imipramine, le propranolol, le diazépam, la cimétidine, l'indométacine, le tolbutamide et la sulfaméthazine.

Les gélules doivent être avalées sans être croquées, avec une boisson, immédiatement après un repas, afin d'obtenir une absorption maximale.

L'itraconazole subsiste dans la peau plus longtemps que dans le sang. La guérison optimale est ainsi atteinte 2 à 4 semaines après l'arrêt du traitement dans le cas des mycoses de la peau.

¹) La durée du traitement doit être ajustée en fonction de l'efficacité clinique.

Enfant et adolescent (âgés de moins de 18 ans)

Les données disponibles sur le traitement de l'enfant et de l'adolescent par l'itraconazole étant limitées, l'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Les enfants et adolescents doivent être traités par itraconazole seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujet âgé

L'utilisation n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Insuffisance rénale

La biodisponibilité orale de l'itraconazole peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement posologique doit être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

L'itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie de l'itraconazole est quelque peu prolongée, et la biodisponibilité de l'itraconazole est légèrement diminuée. Un ajustement posologique doit être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Sans objet.

Aucune donnée n'existe à ce jour sur un surdosage.

En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être mises en place. Un lavage gastrique peut être pratiqué dans les premières heures suivant l'intoxication. Si la situation est jugée appropriée, du charbon activé peut être administré.

L'itraconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.

Aucun antidote n'est connu.

Classe pharmacothérapeutique: Antimycosique à usage systémique, du groupe des triazolés.

Code ATC: J02AC02

Mécanisme d'action

L'itraconazole inhibe la 14a-déméthylase fungique, ce qui entraîne une déplétion en ergostérol et l'interruption de la synthèse de la membrane par le champignon.

Relation PK/PD

La relation PK/PD pour l'itraconazole et pour les triazolés en général n'est pas bien connue et est compliquée du fait de la compréhension limitée de la pharmacocinétique des antifongiques.

Mécanisme(s) de résistance

La résistance des champignons aux azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits sont les suivants:

·         Surexpression de ERG11, le gène codant la 14-alpha-déméthylase (l'enzyme cible),

·         Mutations ponctuelles du gène ERG11, entraînant une réduction de l'affinité de la 14-alpha-déméthylase pour l'itraconazole,

·         Surexpression des transporteurs de médicaments, provoquant un efflux accru de l'itraconazole hors de la cellule fongique (c'est-à-dire que l'itraconazole est éliminé de sa cible),

·         Résistance croisée. Une résistance croisée entre les membres de la classe des azolés a été observée avec des espèces de Candida, bien que la résistance à un membre de la classe n'implique pas nécessairement une résistance aux autres azolés.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques pour l'itraconazole n'ont pas encore été établis pour les champignons avec les méthodes EUCAST.

Selon les méthodes CLSI, les concentrations critiques pour l'itraconazole n'ont été établis que pour les espèces de Candida dans le cas de mycoses superficielles. Les concentrations critiques selon les normes CLSI sont: sensibles ≤ 0,125 mg/l et résistants ≥1 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

La sensibilité in vitro des champignons à l'itraconazole dépend de la taille de l'inoculum, de la température d'incubation, de la phase de croissance des champignons, ainsi que du milieu de culture utilisé. Pour ces raisons, la concentration minimale inhibitrice d'itraconazole peut largement varier. La sensibilité indiquée dans le tableau ci-dessous est basée sur la CMI90 < 1 mg/l. Il n'existe pas de corrélation entre la sensibilité in vitro et l'efficacité clinique.

¹) Ces organismes peuvent se trouver chez des patients qui reviennent d'un voyage hors d'Europe.

²) Des souches d'Aspergillus fumigatus résistantes à l'itraconazole ont été rapportées.

³) Sensibilité naturelle intermédiaire.

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique de l'itraconazole a été étudiée chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients, en administrations uniques ou répétées. De manière générale, l'itraconazole est bien absorbé. Le pic plasmatique est atteint 2 à 5 heures après administration orale. L'itraconazole est fortement métabolisé par le foie en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, dont les taux plasmatiques sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole. La demi-vie d'élimination terminale de l'itraconazole est de 17 heures après administration unique et atteint 34 à 42 heures après des administrations répétées. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire. Par conséquent, une accumulation a lieu dans le plasma après administration multiple. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax s'élevant à 0,5 µg/ml après la prise orale de 100 mg une fois par jour, à 1,1 µg/ml après la prise orale de 200 mg une fois par jour et à 2,0 µg/ml après la prise orale de 200 mg deux fois par jour. Après la fin du traitement, les concentrations plasmatiques d'itraconazole baissent à un niveau proche de la limite de détection en 7 jours. La clairance de l'itraconazole diminue avec les dosages plus élevés du fait de la saturation de la métabolisation hépatique. L'itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs dans l'urine (env. 35 %) et les selles (env. 54 %).

Absorption

L'itraconazole est résorbé rapidement par l'organisme après la prise orale. La concentration plasmatique maximale de la substance inchangée est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de l'itraconazole par voie orale est de 55 %. La biodisponibilité orale est maximale lorsque l'itraconazole est pris immédiatement après un repas.

Distribution

L'itraconazole est lié à 99,8 % aux protéines plasmatiques, notamment à l'albumine (99,6 % pour le métabolite hydroxylé). L'itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides. Seul 0,2 % de l'itraconazole est présent dans le plasma sous forme libre. Le volume de distribution apparent de l'itraconazole est élevé > à 700 l, ce qui indique une large pénétration tissulaire: les concentrations identifiées dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que les concentrations plasmatiques correspondantes. Le ratio des concentrations cérébrale / plasmatique était d'environ 1.

Les concentrations d'itraconazole dans la peau sont jusqu'à 4 fois plus élevées que dans le plasma. L'élimination de la peau dépend de la régénération de l'épiderme.

Les concentrations thérapeutiques dans les tissus vaginaux subsistent 3 jours après l'arrêt d'un traitement de 1 jour à raison de 2 prises de 200 mg d'itraconazole dans la journée. Un traitement de 1 jour est donc suffisant.

Métabolisation

L'itraconazole est largement métabolisé dans le foie, produisant de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, qui possède in vitro une activité antifongique comparable à celle de l'itraconazole. Les taux plasmatiques du métabolite hydroxylé sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole. Des études in vitro ont montré que le CYP 3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.

Elimination

L'itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d'environ 35 % dans l'urine et approximativement 54 % dans les selles. L'excrétion rénale du produit inchangé correspond à moins de 0,03 % de la dose administrée, alors que l'excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18 % de la dose administrée.

La redistribution de l'itraconazole à partir des tissus cornés vers l'organisme est manifestement négligeable; on peut donc présumer que son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. Tandis que dans le plasma l'itraconazole devient indétectable dans les 7 jours suivant la fin du traitement, des concentrations thérapeutiques subsistent dans la peau pendant 2 à 4 semaines après l'arrêt d'un traitement de quatre semaines. Dans les ongles, les concentrations d'itraconazole peuvent être identifiées dès la première semaine après le début du traitement. Les concentrations thérapeutiques persistent au moins pendant 6 mois après la fin d'un traitement de 3 mois.

Populations particulières

Insuffisance hépatique:

Une étude pharmacocinétique portant sur l'administration d'une dose unique de 100 mg d'itraconazole (une gélule de 100 mg) a été menée chez 6 volontaires sains et 12 patients atteints de cirrhose. Aucune différence statistiquement significative de l'AUC∞ n'a été observée entre ces deux groupes. Une réduction statistiquement significative de la Cmax moyenne (47 %) et un doublement de la demi-vie d'élimination (37 ± 17 versus 16 ± 5 heures) de l'itraconazole ont été observés chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets sains.

On ne dispose d'aucune donnée chez les patients cirrhotiques lors d'une utilisation à long terme de l'itraconazole (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale:

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients insuffisants rénaux étant limitées, la prudence s'impose donc en cas d'administration de ce médicament chez ces patients.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été réalisée.

Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, des effets tels que vertiges, troubles de la vue ou perte de l'ouie (voir rubrique Effets indésirables) peuvent parfois survenir, qui doivent être pris en compte.

Les données précliniques sur l'itraconazole n'ont révélé aucune génotoxicité, carcinogénicité primaire ou problèmes de fertilité. A doses élevées, des effets ont été observés sur le cortex surrénal, le foie et le système des phagocytes mononucléés, mais ceux-ci semblent d'une importance limitée au vu de l'utilisation clinique envisagée.

Chez le rat et la souris, l'itraconazole à doses élevées a provoqué une augmentation dose-dépendante de la toxicité maternelle, de l'embryotoxicité et de la tératogénicité. Chez le jeune chien, après une administration prolongée d'itraconazole, une diminution de la minéralisation des os sur l'ensemble du squelette a été observée, et chez le rat, une diminution de l'activité de la plaque osseuse, un amincissement de la zone compacte des os longs, ainsi qu'une fragilité osseuse accrue ont été observés.

Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

Gélule de taille 0, contenant des granules blanc à blanchâtre. Coiffe de gélule : blanche opaque. Corps de gélule : blanc opaque.

Plaquettes (PVC/Aluminium).

Boîte de 30 gélules.